São Paulo (AUN - USP) - Um projeto de pesquisa desenvolvido no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) e coordenado pelo professor Cristoforo Scavone teve como objetivo descobrir de que forma a cocaína age para causar morte celular. O neurofarmacologista conta que “havia suspeita de déficit cognitivo em usuários crônicos de cocaína e evidências de que ela poderia causar alguns danos neuronais, mas os mecanismos ainda eram muito discutíveis”. Scavone estudou a relação entre o uso da cocaína, os níveis de dopamina (neurotransmissor), o surgimento de radicais livres e a ativação do fator de transcrição da proteína NF-kB para entender a ação da droga.

A cocaína bloqueia a captura de dopamina, neurotransmissor relacionado à sensação de prazer, para o interior da célula. Com isso, os níveis de dopamina no cérebro ficam altos e o usuário dessa droga se sente bem. Por esse motivo, a pesquisa foi realizada em uma cultura primária de PC 12, que são células que produzem dopamina, e que exibem características semelhantes as dos neurônios. Scavone contou que foi escolhido o método in vitro porque ele é mais factível. “Em animais tem uma série de problemas, já que você precisa criar um estudo que seria semelhante ao associado ao da dependência a drogas de abuso com ênfase a cocaína.”

O primeiro passo foi tratar a cultura com cocaína, imitando os níveis da droga que os usuários crônicos e dependentes atingem após uso da droga em altas doses. Em seguida, as proteínas nucleares das células foram extraídas e ao serem examinadas, concluiu-se que a cocaína provoca ativação do NF-kB, uma proteína envolvida na ativação de genes relacionados à resposta inflamatória, assim como de morte e proteção celular. No entanto, não se sabia se nessas condições o NF-kB modulava genes protetores ou tóxicos.

Para descobrir se a ativação do NF-kB pela droga era benéfica ou não, os pesquisadores inibiram o NF-kB e trataram novamente com a cocaína. O experimento revelou que, com a inibição, a morte de células no cérebro causadas pela droga aumentava. Então, concluiu-se que no neurônio o NF-kB atua como um agente protetor, “defende” as células da ação tóxica da cocaína.

De fato, os pesquisadores constataram que a ativação do NF-kB pela cocaína aumenta a expressão de neuortrofinas (proteína que protege os neurônios) e com isso esse efeito se contrapõe a ativação da via de apoptose celular, que é uma morte programada, e que induz morte celular. Essa morte neuronal induzida pela cocaína está associada pelo menos em parte a via é a das caspases, proteases envolvidas nas vias de apoptose. Então, por um lado, a cocaína aumenta o nível de dopamina extracelular, ativa a expressão de NF-kB e bloqueia a morte celular. No entanto, com o uso crônico de altas doses, esse balanço favorece as vias de apoptose prejudicando a célula. A proteína é auto-oxidada, gera radicais livres, ativa a via da caspase e causa morte celular. É por isso que acontecem os déficits cognitivos e os danos neurais.

Para Scavone, a importância do estudo é “a própria constatação de que no neurônio, o NF-kB é protetor”. Essa pesquisa pode ser explorada para tentar revelar novas estratégias terapêuticas para diminuir os riscos de déficit neuronal associados a uso de substâncias de abuso, além de recuperar neurônios em casos de isquemia. Além disso, pode-se utilizar esse conhecimento para avançar em fármacos contra doenças neurodegenerativas.