São Paulo (AUN - USP) - Entender as interações entre os compostos bioativos e o sistema biológico é um dos trabalhos de um grupo do Instituto de Química da USP, coordenado pela professora Antonia Tavares do Amaral. O trabalho se origina de perguntas formuladas por outros pesquisadores de outras áreas. O laboratório de QSAR e Modelagem Molecular no Planejamento Racional de Moléculas Bioativas estuda a modelagem molecular de compostos bioativos com intenção de descobrir substâncias com potencial para se tornarem medicamentos e agroquímicos mais eficientes.

O processo de trabalho começa, algumas vezes, com um questionamento. Pesquisadores de outras unidades vão até o laboratório da professora Antonia Tavares do Amaral com a pergunta para entender alguma etapa de um processo bioquímico que ocorre em um sistema biológico. “Trabalhamos, por exemplo, com malária junto com professores do ICB. Então, existe uma rota metabólica que estamos tentando contribuir para o melhor entendimento. Desenhamos a etapa no computador e tentamos olhar virtualmente o que está acontecendo”, exemplifica a professora. “Eu acho superinteressante e desafiante, porque é uma abordagem multidisciplinar. Não dá para gente fazer tudo, é impossível”, completa.

As pesquisas do grupo se concentram em doenças negligenciadas, como doença de Chagas, malária e tuberculose, e uma praga em plantações de laranja, chamada amarelinho. “Na USP, existe uma iniciativa de trabalhar com doenças negligenciadas em que pesquisadores de várias unidades trabalham juntos”, diz a pesquisadora. O grupo da professora Antonia observa o mecanismo das reações envolvidas nessas doenças e praga para entender como ele funciona e poder propor moléculas mais eficientes e menos tóxicas para o combate. “É um sistema de estudo bastante complexo e, portanto, as estratégias utilizadas mudam muito rapidamente. Por isso, tem-se que manter colaboração com grupos no exterior para se manter atualizado, é bastante novo no Brasil e mundo”, fala a professora.

Os métodos para desenvolver e propor um novo medicamento são muitos, mas a necessidade de novas maneiras é constante. “Nessa área, a inovação é algo bom. O nosso laboratório estuda métodos, então, aprendemos e desenvolvemos novas formas”, diz a professora. O trabalho parte com milhões de compostos que serão reduzidos a partir de filtros virtuais aplicados de acordo com o foco proposto. Primeiro, a observação é feita virtualmente e, depois, os resultados são validados pela parte experimental no laboratório.

Um dos trabalhos do laboratório é com os compostos mais efetivos para o tratamento da doença de Chagas. “Nela, por exemplo, começamos com uma biblioteca virtual de milhões de compostos. Aí, comparamos com compostos ativos e que têm certas características essenciais como, por exemplo, solubilidade, tamanho, número de carbonos, entre outros. Com isso, reduzimos consideravelmente os compostos para 300 mil. Destes, olhamos o que é conhecido na literatura sobre o anti-chagásico. Vemos que a proteína cruzaína é um alvo para a doença e daí olhamos seus inibidores e vemos o que eles têm de importante. Baseados nisso, construímos um modelo farmacofórico. Virtualmente, selecionamos moléculas por meio de filtros. Aí fazemos o docking, usado para ver se a molécula encaixa na proteína. Se encaixar, nós encomendamos o composto e ele chega em uma semana para os testes no laboratório”, explica Antonia do Amaral.

Os processos sem esses bancos de dados eram muito mais lentos, porque as moléculas eram planejadas e sintetizadas no próprio laboratório e não era possível trabalhar com milhões. “Agora, as moléculas são compradas no exterior a partir de bancos de dados disponibilizados. O ideal seria sintetizar no laboratório, mas o processo não é factível por demorar muito”, diz a professora. Quando uma nova molécula testada experimentalmente não é ativa, o processo é feito novamente com a mudança dos filtros. Quando ela é ativa, ou seja, é inibidora de uma proteína de um processo importante no sistema biológico, pode-se produzir uma patente.

As estratégias utilizadas mudam de acordo com o que se sabe em relação ao que está sendo estudado. “São três abordagens de trabalho: quando eu conheço estrutura 3D da proteína e os inibidores; quando eu só conheço a estrutura 3D; e quando eu não conheço nada”, explica Antônia. Na doença de Chagas, conhecia-se a estrutura 3D e os inibidores. Nos casos em que se conhece apenas a estrutura 3D da proteína, como é o caso do amarelinho tem-se que construir um modelo, não considerando o alvo, mas sobrepondo e observando moléculas na proteína.

O grupo de pesquisa de modelagem molecular já descobriu uma molécula anti-chagásica. As pesquisas continuam, mas a patente já foi feita e o composto foi testado in vitro para confirmar sua atividade. Em relação à tuberculose, está sendo proposto um novo alvo.